在《怪医黑杰克21》中，天才无照外科医生黑杰克卷入了一场惊天阴谋。故事始于戴达罗斯制药公司大楼被神秘组织炸毁的惨剧，黑杰克冒险救出一名受困少年，却因此被卷入更深的漩涡。一对兄妹为救治重伤母亲拼命筹钱，触动了黑杰克对亡母的回忆。与此同时，自称"死神化身"的Dr.Kiriko出现，与黑杰克展开生死对决。随着调查深入，黑杰克发现自己身世与21年前的未爆弹事故有关，而突然现身的父亲更揭开惊人真相：神秘组织"撒旦"的灭世计划、充满谜团的伊卡罗斯岛，以及黑杰克诞生背后隐藏的黑暗实验。面对命运与全球危机，这位手持手术刀的反英雄将如何抉择？全剧在医疗救援与阴谋揭露的双线交织中，展现黑杰克对生命价值的终极拷问。