《宇宙战舰大和号 完结篇》讲述了公元2199年，地球因遭受神秘行星加米拉斯的攻击而濒临毁灭。游星炸弹释放的放射能污染了地表，人类被迫躲入地下。地球防卫军宇宙舰队在冥王星战役中全军覆没，人类陷入绝望。此时，远在14万8千光年外的伊斯坎达尔星带来了希望，配备了“波动引擎”的大和号开始了往返29万6千光年的远征。为解除游星炸弹的威胁，大和号计划攻击冥王星基地，但遭遇加米拉斯帝国最新武器“反射卫星炮”的反击。大和号因冥王星上存在其他生物无法使用波动炮，最终沉入冥王星海底。大和号的英勇表现解除了地球的威胁，但也引起了加米拉斯帝国大总统德斯拉的注意。大和号继续向伊斯坎达尔前进，途中遭遇德斯拉机雷防卫线的阻挠，陷入险境。