《1600谋杀案》讲述了一位黑人警官哈里恩·里吉斯的故事。他是华盛顿警署的高级警务人员，专门处理涉及敏感信息的重大案件。一天，他接手了一起代号为1600的谋杀案，案件涉及一名在白宫工作的年轻女子在白宫内被谋杀。随着调查的深入，哈里恩发现案件的复杂程度远超他的想象。总统身边的特工行为可疑，某些重要案情的档案神秘失踪，政府高官立场暖昧，敌我不分。哈里恩在工作中得不到应有的支持，甚至被上级要求尽快结案。然而，在分管特殊事务的尼娜·钱斯的协助下，哈里恩获得了更多线索，发现上至总统、下至一般工作人员，似乎都有犯罪嫌疑。案件背后隐藏的真相逐渐浮出水面，究竟谁是凶手？杀人的动机又是什么？哈里恩必须在重重阻碍中揭开谜团。