公元2199年，地球因加米拉斯行星的游星炸弹攻击而濒临毁灭，人类被迫躲入地下。地球防卫军宇宙舰队在冥王星战役中全军覆没。就在绝望之际，来自14万8千光年外伊斯坎达尔星的波动引擎技术带来了希望。装备了波动引擎的宇宙战舰大和号启程前往伊斯坎达尔，展开跨越29万6千光年的救赎之旅。在冥王星战役中，大和号与加米拉斯军的反射卫星炮激烈交战，最终沉入冥王星海底，但成功解除了游星炸弹的威胁。此后大和号继续航向伊斯坎达尔，途中遭遇德斯拉大总统布下的机雷防线，陷入重重包围。舰长冲田十三决定冒险穿越雷区，却因机雷群突然收缩而陷入绝境。与此同时，加米拉斯帝国正对大和号虎视眈眈，新的宇宙征程危机四伏。