《玛莉亚†狂热2》延续了前作的搞笑风格，故事依然围绕着女校的日常生活展开。主角宫前佳奈子是一个极度痴迷百合的少女，她为了寻找理想的百合关系而转学到天妃女子学院。然而，她却意外地遇到了伪娘男主角祇堂鞠也，鞠也外表美丽，内心却十分腹黑，经常捉弄佳奈子。佳奈子一方面为鞠也的美貌所倾倒，另一方面又因他的真实性别而陷入纠结。两人之间的互动充满了误会与笑料，同时，其他角色如宿舍管理员桐奈奈美等人的加入也为故事增添了更多趣味。整部作品以轻松幽默的方式描绘了校园生活中的种种趣事，展现了角色们之间的复杂关系与搞笑日常。