《马大帅2》讲述了马大帅（赵本山饰）创办的“大帅打工子弟学校”面临拆迁危机，玉芬的表妹李萍（宁静饰）在自由撰稿人王彬（王平饰）的帮助下，成功保住了学校并成为其中一名教师。然而，王彬的夸大宣传使得外界误以为学校免费开放，导致学校人满为患，开支剧增。马大帅为维持学校运作几乎倾尽所有，与玉芬（艾敬饰）因此产生矛盾。与此同时，范德彪（范伟饰）因与桂英（高明娥饰）争吵后离家出走，来到学校食堂工作。玉芬怀孕后流产，范德彪悉心照料并保守秘密，却引起马大帅的误会。故事通过一系列错位情境，展现了小人物的琐碎生活与真实情感，同时也揭示了困扰农民的种种社会问题。