16世纪下半叶，西班牙塞维利亚正值黄金时代，这座国际贸易枢纽城市汇聚了来自欧洲各地的商人、贵族与底层民众。当黑死病突然爆发时，繁华的街道瞬间沦为地狱。年轻的医生马特奥从墨西哥归来，发现自己父亲因疑似感染而被宗教裁判所逮捕。为查明父亲下落并寻找治病良方，马特奥与印刷匠女儿伊内斯结盟，穿梭在瘟疫肆虐的贫民窟与权贵云集的宫殿之间。与此同时，宗教裁判所借机迫害异教徒，市政官员隐瞒疫情，妓院里有人高价兜售"免疫药"，教堂地下室堆满无人认领的尸体。在死亡阴影下，人性的光明与黑暗在这座被诅咒的城市里激烈碰撞。