《青春期撞上更年期2》讲述了编剧邓家齐（杜淳饰）与妻子贺飞儿（马伊琍饰）迎来新生命后的家庭故事。随着孩子出生，经济压力和婴儿先天性心脏病诊断让这对年轻夫妻陷入焦虑。与此同时，邓家齐母亲（刘莉莉饰）的更年期症状加剧，与亲家母的矛盾不断升级。贺飞儿产后抑郁，让夹在更年期母亲与抑郁妻子之间的邓家齐疲于应对。另一边，好友苗知喻（赵正阳饰）执着于电影续集创作，与已领证的女友王心颖（陈思斯饰）迟迟不办婚礼；蒋鹏飞（于嘉萌饰）创业开小店却总走歪路，感情生活也坎坷不断。三兄弟在家庭、事业与爱情的夹缝中，努力寻找属于自己的成长之路。