《猜谜女士》讲述了一对性格迥异的姐妹被迫联手还债的爆笑旅程。沉迷答题节目《Can't Stop Quiz》的书呆子Anne（奥卡菲娜饰）与生活混乱的姐姐Jenny（吴珊卓饰）久别重逢，因为母亲欠下巨额赌债，两人不得不踏上穿越美国的疯狂之旅。她们发现唯一快速筹钱的方法就是让Anne参加最爱的电视问答节目并赢得冠军。在这趟充满意外和碰撞的旅途中，姐妹俩从互相嫌弃到逐渐理解，用奇葩的解题脑洞和令人捧腹的默契配合，在答题舞台上创造了一个又一个戏剧性瞬间。影片通过荒诞的赌债危机，展现了家人间割舍不断的情感纽带。