《最熟悉的陌生人》讲述摄影记者丁寒（邵峰饰）原本拥有令人艳羡的幸福家庭，妻子殷音（舒砚饰）是温柔贤惠的瑜伽教练，四岁儿子贝贝活泼可爱。然而一场突如其来的车祸夺走了殷音的生命，幸存的贝贝随后被诊断出急性淋巴细胞白血病。在救治儿子的过程中，丁寒意外发现贝贝的血型与自己不符，由此揭开一个惊天秘密——贝贝并非他的亲生儿子。这个发现彻底击碎了丁寒的世界，他不得不开始追寻妻子生前不为人知的秘密，在真相与亲情间痛苦挣扎。随着调查深入，更多令人震惊的往事浮出水面，丁寒必须在拯救孩子生命与面对残酷真相之间作出抉择。潘虹饰演的医院主任、丁海峰饰演的神秘男子以及孟广美饰演的关键人物相继登场，共同编织出一个关于爱与背叛的悬疑故事。