《Re：创世主们》讲述了人类创作的故事角色突然获得自我意识后引发的异变。当动漫、游戏等二次元作品中的角色们觉醒"意志"，他们开始质疑创造自己的现实世界人类是否等同于神明。为了改变被创作者随意摆布的命运，来自不同作品的英雄与反派们联合起来，穿越次元壁来到现实世界。主角水筱飒太意外卷入这场纷争，与反抗军领袖赛蕾嘉结盟，同时遭遇军服公主阿尔泰尔率领的"造物主讨伐军"。随着更多虚构角色加入战局，双方围绕"创作者与角色关系"展开激烈对抗，现实世界因此陷入前所未有的危机。故事通过角色们对存在意义的追寻，探讨了创作自由与角色命运之间的深刻矛盾。