《第一次的亲密接触》讲述了痞子蔡（佟大为饰）与阿泰（徐洪浩饰）这对性格迥异的好友的故事。痞子蔡性格内向，认为自己与浪漫爱情无缘，而阿泰则风流倜傥，游戏人间。一次偶然的机会，痞子蔡在网上结识了患有红斑性狼疮的女孩“轻舞飞扬”（孙锂华饰）。两人通过网络交流逐渐产生深厚感情，见面后更是情愫迸发。然而，阿泰不断提醒痞子蔡网络爱情的虚幻，劝他不要付出真心。就在痞子蔡陷入犹豫之际，轻舞飞扬突然因病离世，留下无尽的遗憾。与此同时，痞子蔡的另一位好友小鱼也移情别恋。表面上，痞子蔡和阿泰继续过着平静的生活，但内心深处，他们对爱情的怀念与来不及追回的真心，成为了他们共同的成长经历。