《倒数第二次恋爱》讲述了45岁的单身电视剧制片人吉野千明的人生故事。千明收入不错，朋友亲近，但对恋爱已不再抱有希望。她认为自己将孤独终老，决定在古都镰仓买下一座旧宅作为养老之地。在考察镰仓时，她遇到了50岁的当地观光推进科工作人员长仓和平，两人结下了不解之缘。巧合的是，千明的邻居正是长仓一家，和平的弟弟真平经营着一家咖啡店。温柔的真平让千明重新燃起了恋爱的希望，她也与长仓家越走越近。除了真平和平和，长仓家还有啰嗦的小妹典子和怕见生人的万里子，各种趣事不断上演。45岁的人生行将过半，千明虽被称作“欧巴桑”，但她依然渴望恋爱，将下一次恋爱视为倒数第二次，对未来充满期待。