《巴比伦》的故事背景设定在公元2257年，人类突破了光速限制，开始大规模星际旅行，并在太阳系附近建立了多个殖民地，与多个外星文明进行贸易和交流。一天，地球联邦的星际驱逐舰在探索未知星际空间时遭遇了一艘不明外星飞船，误判对方意图后先发制人开火。这艘飞船属于明巴利族，一个比人类先进数千年的文明。不幸的是，地球舰队的攻击意外杀死了明巴利族的领袖杜哈，导致双方爆发全面战争。明巴利族迅速击败地球联邦，但在即将攻占地球本土时突然停止进攻并宣布投降。战后，地球联邦在中立空间建立了“巴比伦空间站”，旨在促进星际交流与和平合作。前四座空间站相继被毁或神秘消失，最终建成了巴比伦5号。空间站的指挥官谢里登与明巴利大使笛嵐联合火星殖民地抵抗力量，对抗地球联邦独裁政权，并与各外星文明合作，抵抗神秘的影族势力，最终带领人类走向独立自主的发展道路。