《澳门街国语》讲述了22年前的朱莎娇（薛家燕饰）是澳门某夜总会的台柱，与港大学生祝展辉相遇后发生了一段情，不久便怀孕了。无奈展辉要远赴纽约进修，朱莎娇独自生下了女儿祝君好（佘诗曼饰），并独自抚养她长大。娇的金兰姐妹文贵芳因不堪男友的抛弃，逼儿子文初（张智霖饰）喝下了腐蚀性液体，幸好及时发现才救回了文初的生命，但他的喉咙因此受损，无法说话。文初与祝君好从小一起长大，两人感情深厚。多年后，展辉回到澳门，试图与朱莎娇重修旧好，但娇因过去的伤害对他心存芥蒂。与此同时，文初与祝君好的感情也逐渐升温，两人面临家庭与爱情的考验。故事围绕两代人的情感纠葛展开，展现了澳门街头的温情与人生的起伏。