《妙手》講述急診室醫生黎國柱與腫瘤科醫生滿月之間糾葛的情感故事。風流倜儻的黎國柱偶然發現滿月的姐姐新月竟是自己曾經辜負的舊情人，重逢後兩人心結未解卻餘情未了。與此同時，腦外科醫生程至美因離婚遭同事Jackie誤解為花心，在相處中兩人逐漸冰釋前嫌並暗生情愫，不料Jackie突然查出腦腫瘤。另一條線則聚焦急診室醫生裕周旋於護士長霞與實習醫生冬之間的三角戀情。劇集通過醫護人員在救死扶傷的日常中，交織出關於愛情、責任與人生抉擇的動人故事。背景設定在上世紀三十年代的粵省花城，原黑峰組織教官林昊假死隱居行醫，卻與女警何心欣意外邂逅，被捲入連串案件漩渦。