《无敌三脚猫第一部》讲述了京城小尾巴胡同里赵小午和关健这对80后夫妻的搞笑生活。赵小午天真善良，性格大大咧咧，是个时尚达人，却因眼高手低一直找不到称心的工作。丈夫关健是个窝囊胆小的玩具设计师，怀才不遇，生活拮据。两人住在关健父亲留下的大宅子里，日子过得紧巴巴。身为丁克一族，他们决定不生孩子，享受二人世界。然而，生活中各种意外和麻烦接踵而至，邻居的古怪性格、亲戚的突然造访、工作的不顺心，都给这对夫妻带来了无尽的烦恼和笑料。他们在啼笑皆非的日常生活中逐渐成长，学会了面对生活的种种挑战，也加深了彼此的感情。