《上海皇帝之雄霸天下》讲述陆云生（吕良伟饰）在上海滩势力日益壮大，但因重情义、不计开销而陷入财务困境，遂计划涉足银行业。然而，上海各大银行家联合抵制他的计划。陆云生请来古羽（苗侨伟饰）协助，最终迫使银行家们屈服。1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生带头放弃鸦片生意并戒毒，险些丧命。不久，卢沟桥事变爆发，陆云生为支持抗战捐赠战机，但上海仍沦陷，他的众多门生也因此丧生。陆云生为躲避日本人暂居香港，黄金荣（郑则仕饰）留守上海装傻，袁肃军（徐锦江饰）则投靠日军成为汉奸。陆云生派阿山（汤镇业饰）刺杀袁肃军。抗战胜利后，陆云生有望成为上海市长，但现实却让他意识到自己已失去利用价值，一代枭雄在不属于自己的时代渐入穷途。