《101次求婚》讲述了一位平凡的中年男子星野达郎的爱情故事。42岁的达郎是某建设管理公司的万年系长，其貌不扬且事业平平，爱情道路上屡屡受挫，已经参加了99次相亲却均以失败告终。与此同时，他的弟弟纯平年轻俊朗，备受异性青睐，这让达郎倍感压力。在一次相亲中，达郎结识了美丽的大提琴手矢吹薰。薰曾有一个深爱的恋人，但在3年前的婚礼前夕恋人意外去世，令她一直沉浸在悲伤中无法自拔。尽管两人的相识充满波折，但在纯平和薰的妹妹千惠的帮助下，达郎与薰的关系逐渐缓和。然而，就在两人感情逐渐升温时，一个与薰已故恋人极其相似的男人突然出现，给他们的关系带来了新的考验。达郎能否在第101次相亲中找到真爱，成为了故事的核心。