《午夜狂奔》讲述赏金猎人杰克·沃尔什（罗伯特·德尼罗饰）为十万美元佣金，前往纽约追捕芝加哥黑帮会计乔纳森·马杜克斯（查尔斯·格罗丁饰）。乔纳森贪污了黑帮头目吉米·瑟拉诺1500万美元，却将钱捐给慈善机构。杰克原计划乘飞机押送乔纳森回洛杉矶，但因乔纳森恐飞被迫改乘火车。旅途中，FBI探员、黑帮杀手以及竞争对手赏金猎人纷纷追截二人，引发一连串惊险又滑稽的逃亡。这对性格迥异的搭档在横跨美国的旅程中，从互相敌视逐渐建立起意外友谊。影片以黑色幽默手法展现这场危机四伏的公路冒险，最终杰克必须在期限前将乔纳森送达，同时躲避多方追捕。