《第二次握手》讲述了科学家丁洁琼与苏冠兰之间的爱情故事。二十八年前，丁洁琼因意外落水与苏冠兰相识，两人因共同的科学救国理想相爱并私定终身。然而，苏冠兰的父亲苏凤琪执意要他娶故友之女叶玉涵，苏冠兰极力推辞，计划与丁洁琼赴美留学以逃避婚事。不料美国特务查路德从中阻挠，丁洁琼只得独自前往美国，并在奥姆霍斯博士的帮助下获得博士学位。二战期间，丁洁琼因反对美国使用原子弹而被监禁，苏冠兰则因父亲谎称丁已嫁人，无奈与叶玉涵结婚。多年后，丁洁琼意外归来，苏冠兰面对昔日的恋人，内心矛盾重重，无法向妻子解释这一切。故事展现了爱情、理想与现实之间的冲突，以及人物在时代洪流中的命运纠葛。