《搜神传》讲述了平凡小镇三星镇中，开朗乐观的蓟彩芝（钟嘉欣饰）与继母草忘忧、父亲蓟申相依为命。彩芝的好友蒋倩（陈思齐饰）为求美貌，与精怪交易，出卖友情，并唆使石敢当（陈浩民饰）疏远彩芝。彩芝为救落水的晏喜（陈锦鸿饰）险些丧命，忘忧为救她泄露仙气，被蟒妖无极天尊掳走，蓟申也被变成猪。彩芝得知继母是仙草化身，誓要救回父母。晏喜因祖上诅咒而懒根缠身，后被剑魂干将附身，彩芝与晏喜助他寻妻莫邪。石敢当受蒋倩影响变得嫌贫爱富，赶走其妹石敢言的恋人柳毅，致妹妹病重。石敢当求助反派反被利用种下金蛇咒，幸得彩芝不离不弃，终醒悟改过。三人得高人玉衡子传授法力，寻得“天、地、人”三件法宝，前往魔宫救母。最终发现天尊与玉衡子本为一对蟒蛇夫妻，玉衡子悔过牺牲自己，天尊大悟，二人合体遁世。彩芝救出忘忧，但忘忧尘缘已尽返回天界。彩芝、晏喜、敢当因灭魔有功，被封为“福、禄、寿”三星，其事迹被编成《搜神传》。