《最佳损友闯情关》讲述了徐定贵（刘德华饰）与几位好友为帮助哥哥徐定富解决公司债务问题，潜入霍氏公司的故事。徐定富因经营不善欠下巨额债务，公司濒临破产。为了挽救家族事业，徐定贵与损友咸湿超（陈百祥饰）、牛精帆（冯淬帆饰）、口臭奇（曹查理饰）一同混入霍氏公司，试图找到转机。徐定贵的才干很快得到霍氏老板的赏识，老板甚至将女儿Nicole（关之琳饰）介绍给他认识。然而，在Nicole的生日舞会上，徐定贵的女友豆豆（邱淑贞饰）突然出现，引发了一系列误会和笑料。影片以轻松幽默的方式展现了友情、爱情与职场中的趣事。