《Hand Shakers》讲述了一个充满科幻与奇幻元素的故事。故事发生在大阪，擅长机械修理的高中生手纲接受了一个修理委托，来到大学研究室。在那里，他遇见了一位沉睡的少女小代理。当手纲触碰到小代理的指尖时，他进入了一个名为“金字形神塔”的异质世界，并听到了神秘的声音——那是来自神的启示。两人因此成为了“Hand Shakers”，一种通过牵手并使用心灵力量“宁录”作为武器的人。他们的目标是通过战斗击败其他Hand Shakers，最终挑战神，实现自己的愿望。在面对众多对手的阻挠与考验时，手纲和小代理必须携手并肩，用他们的双手守护彼此，迎接未知的命运。