《痞子英雄之全面开战》讲述热血警察吴英雄（赵又廷饰）因办案风格激进被停职，却仍执着追查一桩离奇案件。与此同时，黑道小混混徐达夫（黄渤饰）为红颜冒险挪用帮派资金走私钻石，交易现场突遭神秘武装袭击。当吴英雄撞破这场黑市交易并逮捕徐达夫后，两人意外卷入更大的阴谋。特警部队、国际杀手与神秘女子Angelababy的连环追杀接踵而至，全城陷入直升机扫射与火箭弹轰炸的危机。这对性格迥异的搭档发现钻石箱隐藏着毁灭性秘密——36小时内，整座海港城将被摧毁。在枪林弹雨中逃亡的他们逐渐揭开真相，却始终被幕后黑手抢先一步……