《金刚狼与X战警》讲述了X学院在一场神秘爆炸中被摧毁，X教授与琴·葛蕾失踪，X战警被迫解散。一年后，反变种人情绪高涨，政府成立“变种人应对部”大规模抓捕变种人；与此同时，万磁王在吉诺沙建立变种人国家，试图以强硬手段保护同胞。在未来时间线中，哨兵统治世界，变种人濒临灭绝。被囚禁的X教授通过精神力量向过去传递警告，希望改变历史。金刚狼挺身而出，重新集结暴风女、冰人、影猫等成员，重建X战警，对抗兄弟会、莫乔以及不断升级的哨兵计划。随着琴·葛蕾与凤凰之力的真相逐渐浮现，过去与未来两条时间线交织推进，一场关乎人类与变种人命运的终极决战逐步逼近。